Zeitpunkt der Handlung ist 1954, als sich der Kalte Krieg zwischen den Großmächten auf seinem Höhepunkt befindet. U.S. Marshal Teddy Daniels (Leonardo DiCaprio) wird mit seinem neuen Partner Chuck Aule (MARK RUFFALO) nach Shutter Island beordert. Dort sollen sie klären, wie es einer brillanten mehrfachen Mörderin gelingen konnte, aus einem abgeschlossenen Zimmer des eigentlich absolut fluchtsicheren Ashecliffe Hospital zu entkommen und spurlos zu verschwinden. Auf der abgelegenen, vom Wind gepeitschten Insel, umgeben von untersuchenden Psychiatern und gefährlichen psychopathischen Patienten, erwartet die Marshals eine unheimliche, explosive Atmosphäre. Eine Atmosphäre, die andeutet, dass hier nichts so ist wie es scheint.