"Was ist dein Lieblingshorrorfilm?" Mit einem Anruf und einer Stimme, die man nie mehr vergisst, begann die grausame Mordserie in Woodsboro. Seitdem hat Sidney (Neve Campbell) ihre Heimatstadt nicht mehr besucht. Doch auf der Lesereise zu ihrem aktuellen Buch stimmt die inzwischen erfolgreiche Autorin zu, in der Kleinstadt Halt zu machen. Ex-Sheriff Dewey (David Arquette) und die Journalistin Gale (Courteney Cox) – mit ihr die einzigen Überlebenden von damals – bereiten ihr ein herzliches Wiedersehen. Auch Sidneys Tante (Mary McDonnell), ihre fast erwachsene Cousine Jill (Emma Roberts) sowie deren beste Freunde Kirby (Hayden Panettiere) und Charlie (Rory Culkin) freuen sich über Sidneys Ankunft. Mit ihrem Besuch jähren sich allerdings auch die Woodsboro-Morde und rufen einen alten, totgeglaubten Bekannten auf den Plan: Ghostface ist zurück und mit ihm seine sadistische Jagd auf Sidney und ihre Freunde! Mittlerweile haben sich jedoch die Regeln für Horrorfilme geändert: Das Unerwartete ist längst Klischee und auch Jungfrauen werden nicht mehr verschont. Es wird Zeit, dass jemand Neues stirbt.