Vor langer Zeit töteten die Menschen den Großen Gott Waldes, doch warum? Die Antwort kennt das Menschenmädchen San, die im Wald aufgezogen wurde und dort zu Prinzessin Mononoke heranwuchs. Sie verteidigt die Wälder der Götter und Naturgeister und trifft mit einem jungen Krieger zusammen, der das Geheimnis eines Fluches, der auf ihm lastet, erkunden möchte.