Prinz Ashitaka wird von einem Fluch befallen und verlässt auf der Suche nach Heilung sein Heimatdorf. Weit weg von Zuhause gelangt er zu einer Eisenhütte, in der die Menschen unter Leitung ihrer Herscherin Eboshi Edelmetalle verarbeiten, und zu deren Betrieb sie den Wald abholzen. Ashitaka gerät mitten in den erbitterten Konflikt zwischen den Menschen und den Tieren und Geistern des Waldes, auf deren Seite auch Prinzessin Mononoke kämpft, die bei Wölfen aufwuchs und alle Menschen hasst.