Rita wird am Mulholland Drive aus einer Limousine gestoßen. Sie stolpert in die Stadt und findet ein scheinbar unbewohntes Haus. Dort taucht am nächsten Tag Betty auf, die davon träumt, ein Star zu werden. Die beiden Frauen versuchen herauszufinden, wer Rita ist, die sich an nichts erinnern kann, und was ihre Geschichte ist. Der Regisseur, der Betty in der Hauptrolle eines Musicals gecastet hat, wird von der Mafia und einem geheimnisvollen Cowboy bedroht. Lynchs Antwort auf Billy Wilders SUNSET BOULEVARD.