Leonard Shelby (Guy Pearce) sieht aus wie ein erfolgreicher Geschäftsmann, lebt aber in billigen anonymen Motels und seine einzige Beschäftigung ist das Streben nach Rache: Rache an dem Vergewaltiger und Mörder seiner Frau. Erschwert wird seine Suche nach Gerechtigkeit durch eine seltene und unheilbare Form von Gedächtnisverlust. Obwohl er sich an das Leben vor seinem "Unfall" erinnern kann, weiß er nicht mehr, was vor 15 Minuten geschehen ist, wo er ist, hingeht und warum. Er versucht, die Abläufe seines Lebens mit Karteikarten, Polaroids und Tätowierungen festzuhalten. Aber er ist auf die Hilfe Fremder angewiesen, auch wenn er unfähig ist, ihre Motive zu durchschauen. Welches Interesse haben also der Polizist Teddy (Joe Pantoliano) und die undurchsichtige Natalie (Carrie-Anne Moss) ihm bei der Aufklärung des Mordes zu helfen?