Robert Langdon (Tom Hanks) wird darin mit einer Reihe von Hinweisen konfrontiert, die mit Dantes "Inferno" zusammenhängen. Nachdem er in einem italienischen Krankenhaus mit Amnesie erwacht ist, tut er sich mit der jungen Ärztin Sienna Brooks (Felicity Jones) zusammen, weil er hofft, dass sie ihm dabei helfen kann, seine Erinnerung wiederzuerlangen. Gemeinsam hetzen sie in einem Wettlauf gegen die Zeit durch ganz Europa, um einen Wahnsinnigen davon abzuhalten, einen globalen Virus freizusetzen, der die halbe Weltbevölkerung auslöschen würde.