Vor Jahren wurde Jake Sully schwer verwundet und ist seitdem von der Hüfte abwärts gelähmt. Als ihm für ein Projekt das Angebot unterbreitet wird, zum weit entfernten Pandora zu reisen, willigt er schnell ein, um seinem für ihn sinnlos gewordenen Leben zu entkommen. Denn dort erwarten ihn unvorstellbar schöne und farbenreiche Landschaften aus üppigen Regenwäldern mit fantastischen Pflanzen und Tieren – manche wunderschön, andere furchterregend. Doch Pandora ist nicht unbewohnt: Die Na’vis sind die Ureinwohner des Planeten und leben im Einklang mit der Natur, die sie umgibt. Da der Mensch in der Atmosphäre Pandoras nicht existieren kann, wurde ein wissenschaftliches Projekt initiiert, bei dem genetisch manipulierte Hybride aus menschlicher und Na'vi DNA erschaffen wurden: die so genannten Avatare. Ein Avatar wird von einem Menschen mental gesteuert, indem das menschliche Gehirn und die Gefühlsrezeptoren über eine spezielle Technologie mit dem Avatar-Körper verbunden sind. Leiterin des Projekts ist die Wissenschaftlerin Dr. Grace Augustine, die Jake zunächst skeptisch gegenüber tritt.