Es ist toll, Spider-Man (Andrew Garfield) zu sein. Sich zwischen Wolkenkratzern hin und her zu schwingen, ist für Peter Parker das Größte. Er genießt es, ein Held zu sein und Zeit mit Gwen (Emma Stone) zu verbringen. Doch Spider-Man zu sein, hat auch seinen Preis: Nur er kann die Bewohner New Yorks vor den furchteinflößenden Bösewichten schützen, die die Stadt bedrohen. Als Electro (Jamie Foxx) auftaucht, muss sich Peter einem Gegner stellen, der viel mächtiger ist als er selbst. Und als sein alter Freund Harry Osborn (Dane Dehaan) zurückkehrt, erkennt Peter, dass alle seine Feinde eines gemeinsam haben: OsCorp.