Kurz nach dem Tod seines Vaters lernt der junge Schriftsteller Sal Paradise (Sam Riley) den gleichaltrigen, charismatischen und lebenshungrigen Dean Moriarty (Garrett Hedlund) kennen. Kurzerhand reißt Dean Sal aus der Arbeit an seinem Roman und seiner lethargischen Trauer und nimmt ihn mit auf einen langen Trip Richtung Westen. Stets die nächste Etappe vor Augen begeben sich die beiden in den Taumel des bloßen Seins, leben vom immer letzten Dollar, berauschen sich an der unendlichen Weite der Landschaft, den Drogen, dem Sex, dem Jazz und ihren wilden Gedanken. Auf ihrer Reise stoßen sie auf neue Wegbegleiter und kehren ein bei alten Bekannten: Darunter sind Deans große Lieben Marylou (Kristen Stewart) und Camille (Kirsten Dunst), der unverwechselbare Old Bull Lee (Viggo Mortensen) und seine Frau Jane (Amy Adams) sowie der gebildete und nachdenkliche Carlo Marx (Tom Sturridge).