In ganz Europa tobt der Zweite Weltkrieg und richtet unendliche Verwüstung an. Der junge Steven Rogers (Chris Evans) ist fest entschlossen, sein Land im Kampf um Frieden und Freiheit zu unterstützen, doch seine Körperkraft reicht für den gefährlichen Kriegseinsatz nicht aus. Unbeirrt stellt er sich nach seiner Ausmusterung für eine mysteriöse Versuchsreihe zur Verfügung: Das "Super-Soldier"-Programm macht aus dem unscheinbaren Mann eine unschlagbare menschliche Waffe - Captain America ist geboren! Kaum ist der neue Kriegsheld auf dem umkämpften Kontinent angekommen, steht ihm die bisher größte Prüfung seines Lebens bevor: Der Kampf gegen Nazi-Agent Red Skull (Hugo Weaving), der als absolut unbesiegbar gilt. Um ihn zu stoppen, muss Captain America sich selbst opfern.